发现神经再生,研究显示成年之后的人类大脑几乎不再生成神经元

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研究显示成年之后的人类大脑几乎不再生成神经元

神经细胞,多年以来一直被认为是不可再生的,死一个就少一个。然而

日前,《自然》杂志发布中美联合研究成果显示,成年之后的人类大脑几乎不再生成神经元。研究团队分析了59个人类个体的大脑海马体组织,利用荧光抗体蛋白标记不同分化阶段细胞的特定蛋白,并用电子显微镜寻找细长的年轻神经元。他们发现年轻的神经细胞,在成年人的海马体组织中不能被检测到。也就是说,你的学习记忆能力,也就是俗称的“脑容量”早就定型了,想要通过外部的刺激“开脑洞”,几乎不可能。

在2个月前,马德里自治大学的科学家们在老年人的大脑中发现了新生的神经元

和普通的细胞不同,高度分化的神经细胞在上世纪现代神经学开始时,便一度被认为不可再生,而1998年的全新标记分子的应用,使得科学家在大脑海马回区域“捕捉”到了年轻神经细胞发生的迹象。这一后来被屡次证明的发现,支撑起了大量的应用性研究,并带动了亿元产值的专项制药领域。

,动摇了神经细胞不可再生的理论。

那么遭受“灾难”的远不止几百篇论文,还有过去几十年来基于海马回的科学研究,以及通过神经细胞发生可改善神经退行性疾病(老年痴呆症、帕金森症等)的努力,都会遭到一个来自根基的打击。

这一下可谓一石激起千层浪,在科学界引起了广泛的讨论。有认为这项研究激动人心的,也有认为其中存在缺陷,不能证明其中存在神经再生的。近日,Cell
Stem Cell上一项研究再次为神经元可以再生的理论增添了一项证据1]。

这项成果发表后,也遭受了来自多方的质疑。在争议声中,让我们了解一下,科学家是如何寻找神经细胞“新生代”的?这些方法说服力又如何呢?

除了上次已被发现的DCX阳性的分化中的神经细胞之外,芝加哥伊利诺斯大学的Matthew
Tobin和Orly
Lazarov等发现,在79~99岁的老年人大脑中,即使存在着认知障碍,也存在着保持干性没有分化的神经干细胞、增殖中的神经干细胞、刚刚完成增殖的新生神经细胞等等处于神经发生不同阶段的细胞。

摇摆的历史

而且神经发生的水平,和这些人的认知能力有关。新生神经细胞越多,认知能力越强。

神经系统到底是“听天由命”还是有了“自主权”

此外,研究还显示,从大脑样本的捐献者死亡到检测的时间,对大脑中一些神经再生标志物的检测有明显影响,或许这就是出现许多相互矛盾的研究结果的原因。

“发育结束,源泉枯萎。”据称,19世纪现代神经学初创时,科学家通过观测得出结论,神经细胞的再生能力不会伴随生命存在,而会中止。

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1998年的新发现扭转了“乾坤”,此前被认为“听天由命”的神经系统有了可能的自主权。文献资料显示,埃里克森和加格等运用BrdU标记处于有丝分裂期细胞的方法,发现成年人脑内海马齿状回存在细胞增殖现象,且新生细胞大多分化为神经元。

神经细胞,尤其是海马体中的神经细胞能不能再生,一直是一个讨论的热点,各种神仙打架接连上演,比如去年就有两项结论截然相反的研究出炉:

“将BrdU注射进入实验鼠体内,BrdU可以在细胞增殖的时候嵌入新生细胞正在复制的基因组中,因而标记出新生细胞。”中国科学院深圳先进技术研究院研究员路中华解释,BrdU是DNA中胸腺嘧啶核苷的类似物,将其引入细胞后,可以渗入分裂产生的新细胞中。因此,BrdU通过细胞分裂中对新物质的摄取和利用来检验是否有新的细胞产生。BrdU作为新的标记物被发现,弥补了它的“前辈”3H-胸腺嘧啶核苷所具有的明显劣势,不再只浸透组织切片顶部的3-4微米,而是能够渗入到增殖或分裂的细胞内部。

3月份,Nature上一项中美联合的研究认为,人类大脑中新生神经元的数量会随着发育急剧下降,成年人不会产生新的神经元。而仅仅一个月之后,Cell
Stem Cell上的另一项研究却显示人类的神经发生会持续终生2]。

随后,Ki67被发现可以用作标记物。Ki67是在分裂细胞中特异表达的蛋白,而在细胞的生命周期中的G0期和G1前期,它并不表达。“虽然目前并不十分清楚Ki67蛋白的作用,但它是可信赖的标记物。”相关文献表示,Ki67是内源性的蛋白质,与BrdU相比,它的优点是,对活体细胞无害。

不过学术界的吵架,总归是要拿试验证据说话的。为此,Tobin和Lazarov等在18位遗体捐献者的大脑中,再次对其中是否有神经元发生进行了检测。除1人外,其余的检测都在捐献者死亡后20小时内完成。

第三个要介绍的标记物叫DCX,它是神经前体细胞和新生神经元特异表达的一种蛋白质。“可以用来识别早期的、未成熟的神经元,研究表明,它于新神经元出现的前两周表达。”路中华表示,它表达在细胞质中,因此可以与BrdU等在细胞核中出现的标记物相互支持,成为双标记的“好搭档”。

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“《自然》最新报道的研究中,使用的是几个新生神经元特有蛋白联合标记的。”路中华说,其中包括DCX、PSA-神经细胞粘附因子等。

(来自pixabay.com)

最难是取样

这18名捐献者年龄从79岁~99岁不等,其中4位男性,14位女性,有6人被临床诊断为阿尔茨海默病,6人被诊断为轻度认知障碍。而这6位轻度认知障碍的捐献者中,又有4人的病理结果显示为AD。

绝大多数人类脑组织并非来自活体

研究人员对这些捐献者大脑的海马体中,带有各种神经发生标志物的细胞进行了计数。

在新研究引发的科学论争中,质疑声大多来自于实验团队对样本的选择是不是真的体现了人类活体的真实状况。

在海马的颗粒下层中,代表增殖中或刚完成增殖的神经前体细胞的Nestin、PCNA双阳性细胞,平均每立方毫米有11.2±6.7个,在颗粒层中,每立方毫米平均也有3.5±2.4个。研究人员估计,在整个齿状回中,共有1,567±669个Nestin和PCNA双阳性的增殖中或刚完成增殖的神经前体细胞。

“系统地以人类为实验对象的侵入性实验是无法进行的,对人类脑组织的研究,绝大多数不会是活体。”路中华说,这意味着几乎全部的实验对象来自储存的样本。

具体到每个捐献者,有6个人的脑中检测到了Nestin和PCNA双阳性的细胞,其中包括3位AD患者。

路中华提到的样本,来自生物样本库,指的是从尸体或者病患身上通过手术获取的脑组织,经过标准化的处理,存放在液氮或是福尔马林中的样本。

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“目前的处理和保存技术可能并不能完好地保存脑中的全部蛋白。”路中华说,一些活体才拥有的细胞信号传导物质及路径,很可能稍纵即逝。

颗粒层、颗粒下层和齿状回中Nestin和/或PCNA阳性细胞的数量

对模型动物的实验、对样本的实验都很可能无法全面确凿地获得与真实情况一致的结果。原因是:样本仅仅是最接近生命,而并不等于生命,脑研究可能正是这个接近的“例外”。

而代表未分化的神经干细胞的Nestin和Sox2双阳性细胞,可以在包括8位AD患者的14位捐献者的脑中检出,平均平均每立方毫米有45.7±10.3个。进一步代表增殖中的神经干细胞的Nestin、Sox2和Ki67三阳性细胞,也能在包括7位AD患者的9位捐献者中检出。

“不能检测活的神经发生,而仅仅是研究死后大脑中的蛋白”,正是同行对这一类研究可信度存疑的重要原因。

即使在患有AD的近百岁老人中,也存在神经干细胞!

然而,据论文的研究人员解释,他们研究的22个大脑样本其实并没有处理、冻融的过程,而是从正在进行癫痫手术的患者身上获取的新鲜样本,同样的实验在3名婴儿脑组织中检测到了大量新生细胞,而儿童较少,成年人为零。

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“这一研究的证据链是完整的。”路中华认为,实验逻辑缜密、清晰。尽管一下子全盘接受颠覆几十年来的认知的研究并不容易,甚至连研究人员也还有些犹疑,但实验的完整性和说服力是符合研究标准的。

Nestin、Sox2和Ki67三阳性的正在增殖的神经干细胞

与真相还有距离

这些神经前体细胞是否生成了神经元呢?研究人员又对捐献者海马中,代表正在分化的未成熟神经细胞的DCX阳性细胞进行了检测。

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